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    首次发现lincRNA在大脑发育中起着关键性作用

    摘要:首次发现lincRNA在大脑发育中起着关键性作用
    美国白头研究所科学家鉴定出保守的长链插入性非编码RNA(long intervening noncoding RNA,lincRNA)在斑马鱼胚胎大脑发育中发挥着关键作用。他们也证实人lincRNA版本能够替换斑马鱼lincRNA版本,这暗示这些非编码RNA的功能在人身上也保持着。2011年12月23日,这些研究发现发表在《细胞》期刊上。

    在此之前,人们对lincRNA的研究主要是在细胞系上而不是在有机体层次开展的,这就排除了lincRNA如何影响生长和发育方面的研究。

    白头研究所成员David Bartel,也是霍华德-休斯医学研究所的研究人员和麻省理工学院生物学教授,他说,“这些研究表明斑马鱼---一种经常用于研究动物发育的遗传学的模式动物---能够作为一种研究工具系统性地揭示lincRNA的功能。这是另一起在斑马鱼中的研究结果可能也适用于人的事例。”

    人细胞转录的RNA只有少量作为表达蛋白的模板。其他的RNA被称作非编码RNA(non-coding RNAs,ncRNAs),它们位于编码蛋白的基因之间,长度不小于200个碱基的ncRNAs称作lincRNAs。

    尽管它们在细胞中大量存在,lincRNA一直被认为是所有转录的RNA中的“暗物质”,因为人们对它们的功能或作用机制知之甚少,研究这类RNA的一个限制就是它们在不同物种之间存在较低的序列类似性。不像在物种之间经常保守的编码蛋白的基因,lincRNA基因通常在物种之间存在极其很少的保守性DNA序列。这种保守性的缺乏使得在亲缘关系较近的物种之间鉴定出相关的lincRNA存在困难,而在亲缘关系较远的物种之间则是不可能的。比如,Bartel实验室科学家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava在斑马鱼中鉴定出500多种lincRNAs,但是发现只有20种在人和小鼠中都存在同源物。

    Ulitsky和Shkumatava在这项研究中测试了这29种lincRNA中两种的功能,所采用的方法就是在斑马鱼胚胎中抑制这两种lincRNA。抑制这两种lincRNA对斑马鱼的大脑发育发挥着显著性的作用。降低这两种lincRNA之一的他们称作cyrano的lincRNA导致斑马鱼拥有扩大的鼻子,小的头和眼睛,短且卷曲的尾巴,而缺乏他们称作megamind的lincRNA的斑马鱼有着异常形状的头和扩大的脑室。

    为了测试cyrano和megamind这两种lincRNA的人同源物是否为功能性同等的,Shkumatava注射人lincRNA版本到基因抑制的斑马鱼中。令人注目的是,人lincRNA挽救了斑马鱼,恢复了大脑发育和大脑大小,表明人lincRNA可能像它们的斑马鱼同源物一样在胚胎发育中存在同样作用。

    美国国家卫生研究院国家综合医学科学研究所负责监管RNA加工和功能方面的资金的Michael Bender说,“这篇研究代表着一次主要的进展,因为它提供研究lincRNA---一类人们知之甚少但又大量存在的分子---的方法。研究发现人lincRNA在胚胎发育上的作用似乎非常类似于它们的斑马鱼同等物,这就意味着这种方法将在理解lincRNA在哺乳动物上发挥的作用提供非常有价值的启示。”

    白头山研究成员Hazel Sive与Bartel及其他的实验室成员合作,利用斑马鱼研究大脑发育和与自闭症相关联的基因突变。Sive说,“斑马鱼是发现基因工作机制的一种极好的和易使用的系统。”

    Ulitsky说,“我们人类与斑马鱼共享这小部分古老和奇特的基因,而且它们的功能在斑马鱼和人中得到保持。我们能够在斑马鱼中破坏它们,然后用人基因去替换它们,至少在我们研究的lincRNA上,人基因发挥作用从而恢复斑马鱼正确发育。”Shkumatava说,“由于lincRNA在斑马鱼和人之间存在的这种功能保守性,我们正将斑马鱼作为一种新的脊椎动物研究工具,能够用来揭示其他lincRNA的功能。”

    近期来自怀特黑德生物医学研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的科学家们在斑马鱼中鉴别出了对大脑发育起关键性作用的保守的插入性长链非编码RNA(long intervening noncoding RNA,lincRNA),并证实人类的这些RNAs分子具有与斑马鱼中的lincRNAs相似的功能。这一研究发现于12月23日发表在《细胞》(Cell)杂志上。

    到目前为止,对lincRNAs的研究还主要是在细胞系而非生物体层次上展开,这阻碍了研究人员深入了解lincRNAs是如何影响生长和发育的。

    “这些研究表明斑马鱼,一种常用于研究动物发育遗传学的模式动物,也可作为一种研究工具用于系统性地揭示lincRNAs的功能,”怀特黑德生物医学研究所成员、霍华德•休斯医学研究所研究人员及麻省理工学院生物学系教授David Bartel说:“这是另一个通过解析斑马鱼中的现象深入了解人类相关机制的范例,此前这种方法被应用在大量的蛋白质编码基因研究中。”

    根据“DNA元件百科全书”计划(Encyclopedia of DNA Elements,简称ENCODE)协会2007年的研究结果,人类细胞中仅有少数转录生成的RNAs可作为蛋白质合成的模板。其余的RNA被称为非编码RNAs(ncRNAs),它们位于编码蛋白的基因之间,其中长度超过200bp的ncRNAs称为lincRNAs。

    尽管细胞中存在大量的lincRNAs,然而长期以来它们被人们视为是转录RNAs中的“暗物质”,对其功能及机制均知之甚少。研究这类RNAs存在的一个重要限制就是它们在物种间显示出较低的序列相似性。不同于蛋白质编码基因,通常表现出物种间的高度保守性,lincRNA基因通常在物种之间仅存在少量保守性的DNA序列。这种保守性的缺乏使得在近缘物种(closely related species)间鉴别相关的lincRNAs变得十分困难,更不用说是亲缘关系较远的物种了。例如,Bartel实验室的科学家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava曾在斑马鱼中鉴定出超过500种lincRNAs,然而却仅在人类和小鼠中发现29种同源物。

    在这篇Cell新文章中,Ulitsky 和 Shkumatava采用反义技术在斑马鱼胚胎中对29种当中的2种lincRNAs进行了功能检测。研究结果表明抑制这2种lincRNAs可显著影响斑马鱼的大脑发育。当其中一种称为cyrano的lincRNA表达下降时,可导致斑马鱼形成大鼻子、小头和小眼睛,以及短且卷曲的尾巴。当斑马鱼缺失掉一种称为megamind的lincRNA时,可导致其形成异常形状的头部和扩大的脑室。

    为了测试人类细胞中cyrano 和 megamind lincRNAs同源物是否具有相同的功能。Shkumatava将人类同源lincRNAs注入到基因敲除的斑马鱼中。令人惊异的是,这些人类的lincRNAs挽救了斑马鱼,使其恢复了正常大脑发育及大脑尺寸,这表明人类lincRNAs有可能与它们的斑马鱼同源物一样在胚胎发育中发挥着相同的作用。

    “这项研究具有重要的意义,因为它为我们提供了一种方法来研究这类大量存在而又了解甚少的lincRNAs分子,”美国国立卫生研究院下属国家综合医学科学研究院RNA加工与功能项目研究经费负责人Michael Bender说:“该研究发现人类lincRNAs似乎与它们的斑马鱼同源物在胚胎发育中显示相似的功能,这表明这种方法具有重要的价值用于推动研究人员深入了解lincRNAs在哺乳动物中的作用。”

    目前怀特黑德生物医学研究所的成员Hazel Sive已与Bartel实验室展开协作共同利用斑马鱼研究大脑发育以及与自闭症相关的遗传缺陷。Sive说:“斑马鱼是一种极好且易于操作的系统,适用于研究基因的作用机制。”

    “我们人类与斑马鱼共同享有这类古老而奇特的基因亚群,它们的功能在人类和斑马鱼中得以保存,”Ulitsky说:“我们能够通过利用人类同源物置换斑马鱼中遭受破坏的lincRNAs的方式来了解哪些人类lincRNAs具有调控发育的作用。”

    “由于lincRNAs在斑马鱼和人类中具有功能保守性,我们可将斑马鱼作为一种新的脊椎动物研究工具,用于揭示其他的lincRNAs的功能,”Shkumatava说。